肺动脉高压(PAH)是一种少见但危害极大的疾病，其特征为进行性肺血管重塑，最终导致肺血管阻力升高及右心衰竭。尽管PAH患病率较低，但未经治疗时其5年生存率仅为40–60%，因此被认为是一种高致死性疾病。由于缺乏能够区分治疗反应者与无反应者的临床工具，PAH患者对药物治疗的反应存在显著个体差异。这种治疗反应的巨大差异反映了PAH病因学异质性尚未得到充分阐明，也提示需要进一步研究决定治疗反应差异的基础病理机制。而血管扩张反应性PAH（VR-PAH）是治疗反应异质性的一个重要来源，约占PAH患者的5–10%。这一亚型主要用于筛选适合接受钙通道阻滞剂（calcium channel blockers，CCBs）治疗的特发性、遗传性及药物诱导性PAH患者。在其他类型的PAH相关疾病中，VR-PAH患者同样表现出明显改善的功能状态和/或更高的生存率。

近日，实验室汤海洋教授团队在《Circulation Research》上在线发表题为“Variation in SNX29 and Acute Vasodilator Response in Pulmonary Arterial Hypertension”的研究论文。该研究是目前国际上首个针对肺动脉高压急性血管扩张反应（acute vasodilator response，AVR）开展的全基因组关联研究（GWAS），首次从遗传学角度系统揭示了VR-PAH相关分子机制，为肺动脉高压精准分型、治疗反应预测及钙信号相关干预策略提供了新的理论依据。

本研究采用全基因组关联研究（genome-wide association study，GWAS）的方法，检测PAH特异性血管扩张剂治疗前后静息血流动力学参数变化的遗传学差异。在发现队列中，分选连接蛋白29（sorting nexin 29，SNX29）基因中的rs8057488位点达到了全基因组显著性水平（p=4.00×10⁻⁸），并在验证队列中获得重复验证（p=0.027）。

进一步机制研究表明，SNX29在肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）中主要定位于内体系统，并与内体相关蛋白SNX27、Rab5及Rab7呈明显共定位，提示其可能参与细胞内蛋白转运过程。研究发现，干扰SNX29表达后，储存操作性钙离子内流（store-operated calcium entry，SOCE）关键组成蛋白STIM1及ORAI1表达水平明显升高，并发生向细胞膜区域重新分布，增强STIM1-ORAI1复合物形成及SOCE活性。进一步细胞功能实验显示，SNX29下调可增强肺动脉平滑肌细胞收缩能力，并促进低氧诱导的肺血管收缩反应。

在小鼠肺组织中过表达Snx29后，可显著减轻急性低氧诱导的肺血管收缩，但对慢性低氧诱导肺动脉高压及肺血管重塑影响有限，提示SNX29可能主要参与肺血管舒缩反应调控，而非血管结构性重塑过程。此外，研究团队进一步分析了VR-PAH患者来源的外周循环淋巴细胞，发现VR-PAH患者及携带SNX29 rs8057488变异位点的患者中，SNX29表达升高，而STIM1表达下降，与体外及动物实验结果一致。这提示SNX29相关分子特征可能成为识别VR-PAH的重要潜在生物标志物。

总之，该研究通过系统分析PAH特异性血管扩张剂治疗前后静息血流动力学参数变化的遗传学差异，发现SNX29可能通过调控SOCE及相关蛋白的内体转运从而参与肺血管舒张，从而提出VR-PAH的新机制。

实验室汤海洋教授、美国印第安纳大学Ankit Desai教授、南京医科大学第二附属医院褚嫒嫒主任为共同通讯作者。美国亚利桑那大学Jason Karnes教授、实验室鲍长磊博士和梁书鑫教授为共同第一作者。本研究获得国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国博士后科学基金和实验室开放课题、自主课题等多个项目的资助和支持。

论文原文：https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.125.327117?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed