肺鳞状细胞癌（Lung Squamous Cell Carcinoma, LSCC）约占所有肺癌的四分之一。由于缺乏EGFR等可靶向的驱动突变，化疗至今仍是其主要治疗手段，然而，化疗耐药的频繁发生是导致LSCC临床治疗失败的关键原因。转录因子SOX2的高频扩增被认为是肺鳞癌的一个重要特征，TCGA数据库分析也显示其是肺鳞癌中最常见的拷贝数变异之一。然而SOX2与化疗耐药之间的直接因果关系及具体的调控机制仍然未知。

2026年5月13日，实验室姚红杰课题组在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊在线发表了题为“Disrupting SOX2 Self-Association and Condensate Formation to Overcome Chemotherapeutic Drug Resistance in Lung Squamous Cell Carcinoma的研究论文。该研究揭示：SOX2通过液-液相分离形成生物分子凝聚体，物理性“隔离”化疗药物，从而驱动LSCC产生广谱化疗耐药。研究团队基于这一发现设计出一种靶向SOX2凝聚体的细胞穿透肽（Hx1^R8），并揭示该小肽在体内外均能显著逆转化疗耐药，为靶向传统上“不可成药”的转录因子提供了全新范式。

研究团队首先揭示SOX2的高表达可显著增强LSCC细胞对顺铂等多种临床化疗药物的耐药性。机制研究表明，SOX2并非通过传统的转录调控方式发挥作用，而是依赖其形成的生物分子凝聚体发挥作用。研究团队在LSCC细胞系及LSCC患者肿瘤组织切片中均观察到SOX2凝聚体的存在，提示SOX2相分离能力具有重要的临床病理相关性。化疗药物处理导致LSCC细胞中的SOX2蛋白水平显著增加并促进其凝聚体的形成；SOX2扮演“分子海绵”的角色，能够直接结合和富集化疗药物。这种“隔离”作用使药物无法有效到达肿瘤细胞核内的DNA上，导致铂-DNA加合物形成减少、DNA损伤应答被削弱，最终抑制了化疗效果。更重要的是，化疗药物可与SOX2的朊病毒样结构域（PrLD）直接结合，进一步增强了SOX2的相分离能力，从而形成一个“化疗压力→SOX2相分离增强→更多药物被隔离→耐药加剧”的恶性循环。研究团队通过系列截短突变实验发现PrLD是驱动SOX2相分离的核心区域。缺失PrLD几乎可完全消除SOX2凝聚体的形成，并显著恢复LSCC细胞对化疗药物的敏感性。当用hnRNPA1的相分离驱动序列替换PrLD使SOX2重新获得了相分离能力及耐药功能，证明相分离本身而非特定序列是耐药的关键。

由于SOX2在人体多个组织中均发挥重要的生理功能，直接抑制或降解SOX2很可能引发严重毒副作用，干预其相分离过程将成为更具前景的治疗策略。另外，大多能发生相分离的蛋白质含有内在无序区（IDR），因此直接靶向IDR区域存在非特异性风险。针对这一问题，研究团队进一步筛选出SOX2蛋白中的HMG结构域中有一个α-螺旋1区域介导其自身互作，并针对该结构域序列设计了融合8个精氨酸的细胞穿透肽Hx1^R8。该小肽能特异性结合并竞争性抑制SOX2蛋白的自身互作，从而在不影响SOX2转录活性和DNA结合能力的前提下，有效破坏SOX2凝聚体的形成，并可逆转化疗药物对SOX2相分离的促进作用，阻断凝聚体对化疗药物的募集；发现Hx1^R8联合顺铂治疗显著抑制了LSCC细胞的裸鼠皮下移植瘤的生长，诱导肿瘤组织大面积坏死。该研究进一步发现Hx1^R8在裸鼠皮下移植瘤模型中有效逆转了顺铂诱导的SOX2凝聚体增加，而且Hx1^R8联合化疗药物治疗没有明显导致小鼠脑、肾、肝等主要器官的损伤，提示该细胞穿透肽体内应用是安全的。

图1. 化疗药物与细胞穿透肽联合使用对LSCC治疗的模式图。

综上所述，这项研究揭示了SOX2相分离驱动“物理屏障”导致耐药的新机制：SOX2凝聚体通过直接隔离化疗药物、降低药物有效浓度，进而导致LSCC的化疗耐受。值得关注的是，该研究提出“靶向相分离而非传统转录功能”的干预策略，成功开发了特异性破坏SOX2相分离的细胞穿透肽，为通过靶向相分离干预传统“不可成药”转录因子增添了新的实证。

姚红杰课题组的王珏涵博士为本文第一作者，姚红杰研究员为本文通讯作者。四川大学华西医院李为民教授、汪周峰教授，安徽医科大学张玲玲教授、王华教授，广州医科大学附属第一医院周承志教授、李谨教授和郭志华主任给予了本研究重要帮助。

论文原文：https://www.nature.com/articles/s41392-026-02696-3