近日，实验室肺血管病学组王健教授团队在国际期刊Respiratory Research（中科院医学2区，IF=5.0）上发表题为“Antibiotic-driven and microbiota-targeted therapy for advanced management of pulmonary hypertension”的研究论文。该研究通过回顾性大数据分析、临床队列和动物模型验证，首次系统性地揭示了抗生素通过调控“肺-肠轴”微生物群落，改善肺动脉高压（特别是与缺氧性肺疾病相关的第三类肺动脉高压）患者血流动力学的全新机制。王健教授、广东省人民医院詹伟锋副主任医师和美国佛罗里达大学斯克利普斯研究所教授Jason Yuan（袁小剑）为本文的共同通讯作者。广东省人民医院医生邢越、广州医科大学附属第一医院、实验室刘春丽教授、广州医科大学附属第一医院副研究员张晨婷、广州医科大学-广州国家实验室联合培养博士研究生周丹莎为本文共同第一作者。

研究背景

肺动脉高压（PH）是一种进行性致死性疾病，特征为肺动脉压升高与血管重塑，常导致右心衰竭。第3组PH（COPD-PH）源于缺氧性肺病，治疗难度显著高于PAH，现有靶向药物对COPD-PH的有效性有限，治疗多以缓解原发病与支持治疗为主，缺乏明确的疾病缓解药物。近年来研究揭示PH患者存在独特的血流动力学与免疫异常，COPD-PH中右心室压力往往不高，提示病理机制差异。慢性炎症与肠道/呼吸道微生物组失衡在血管重塑与免疫反应中起关键作用，肠肺轴作为全身炎症与免疫调控的桥梁，对疾病进展具有重要影响。遗传因素及抗生素、饮食等外源性因素可扰乱肠肺轴，促发或加重PH。

动物模型显示促炎菌定植可诱导PH，抗生素干预有逆转效应；临床上PH患者亦出现肠道致病菌增多、益生菌及抗炎产物减少的失衡。长期低剂量大环内酯类抗生素（如阿奇霉素）在 COPD 中应用广泛，部分研究提示其与PH相关肺动脉压下降有关，但机制尚不清楚。本研究拟以回顾性临床数据、16S rRNA 微生物组测序和动物模型为主线，系统评估抗生素在PH中的潜在治疗价值，聚焦对微生物组及血管重塑的影响，力求为缺氧相关PH的管理提供新思路。

研究设计

该研究采用三阶段整合设计探究抗生素对肺动脉高压（PH）的影响及微生物组机制：首先通过MIMIC-IV数据库开展回顾性队列分析，纳入419例接受抗生素治疗的PH患者，主要评估抗生素使用前后平均肺动脉压（mPAP）的变化，涉及头孢唑林、阿奇霉素等药物；随后进行单中心临床研究，收集220例PH患者（涵盖1、3、4组）的临床数据及咽拭子、粪便样本，通过16S rRNA测序分析呼吸道和肠道菌群组成，比较抗生素暴露组与未暴露组的微生物群多样性及关键菌群差异；最后构建缺氧诱导PH大鼠模型，将SD大鼠暴露于10% O₂环境4周，设置预防组（缺氧前给予抗生素）和治疗组（缺氧后给予抗生素），采用氨苄西林、万古霉素、甲硝唑、新霉素联合灌胃干预，检测血流动力学指标（右心室收缩压、Fulton指数）、肺血管重构（动脉壁厚度）、肠道病理（绒毛长度）及肠道菌群结构变化。

研究结果

临床数据与抗生素疗效关联

回顾性队列分析（MIMIC数据库）显示，419例PH患者抗生素治疗后平均肺动脉压（mPAP）显著降低，其中头孢唑林（95.2%使用率）为最常用药物。单中心220例PH患者中，Group 3 PH（缺氧相关）患者基础mPAP较低（36.43±11.48 mmHg），且抗生素暴露组mPAP显著低于未暴露组（P<0.05）。进一步分析发现，中性粒细胞比例>88%的Group 3 PH患者生存率显著降低（Log-rank P<0.01），且白细胞计数与肺血管阻力（PVR）、右心室压力（mRVP）呈中度正相关（r=0.24-0.66）。

呼吸道与肠道菌群特征

16S rRNA测序显示，PH患者咽拭子中Streptococcus和Prevotella为优势菌属，粪便样本中促炎菌Enterococcus丰度升高，而有益菌Blautia、Akkermansia减少。抗生素治疗后，患者呼吸道和肠道菌群α多样性显著降低（Shannon指数P<0.05），但Lactobacillus、Veillonella等益生菌富集，且Haemophilus等致病菌丰度下降。跨部位分析发现，Streptococcus在咽拭子和粪便中均检出，提示“肠-肺轴”微生物群联动。

动物模型验证抗生素的保护作用

缺氧诱导PH大鼠模型中，预防性和治疗性抗生素干预（氨苄西林+万古霉素+甲硝唑+新霉素）均显著降低右心室收缩压（RVSP）和Fulton指数（P<0.01），并减轻肺小动脉壁增厚（壁面积/血管总面积比值降低28.3%）。肠道病理显示，抗生素组大鼠肠绒毛长度增加（P<0.05），上皮完整性得以保留。菌群分析表明，抗生素组大鼠粪便中Lactobacillus和Anaerostipes丰度与RVSP呈负相关（r=-0.52和-0.47），且短链脂肪酸产生菌富集。 微生物群与临床指标的关联临床数据与测序结果联合分析显示，Lactobacillus丰度与mPAP、PVR呈负相关（P<0.05），而Streptococcus与PH严重程度正相关。大鼠模型中，Lactobacillus灌胃可部分逆转缺氧诱导的RVSP升高（P<0.05），提示其可能通过抗炎途径缓解PH进展。

研究结论本研究证实抗生素治疗与肺动脉高压（PH）患者平均肺动脉压（mPAP）降低显著相关，尤其在缺氧相关PH（Group 3）中效果突出。临床数据显示，抗生素暴露可富集Lactobacillus等益生菌，减少呼吸道和肠道致病菌丰度，通过调节“肠-肺轴”微生物群减轻炎症反应。动物实验进一步验证，抗生素干预能降低右心室收缩压（RVSP）、逆转肺血管重构并保护肠道屏障完整性，且Lactobacillus、Anaerostipes等短链脂肪酸产生菌与PH严重程度呈负相关，提示其可能通过抗炎途径缓解PH进展。

研究展望未来需重点探索三方面内容：一是优化抗生素治疗方案，包括药物类型（如大环内酯类vs β-内酰胺类）、剂量及时程，以最大化微生物群调节效应并减少耐药性风险；二是开展前瞻性临床试验，验证益生菌联合抗生素的协同治疗效果，明确特定菌群（如Lactobacillus）的靶向干预价值；三是深入机制研究，解析短链脂肪酸等微生物代谢物对肺血管内皮功能的调控作用，为开发PH新型微生态疗法提供理论基础。此外，长期随访数据将有助于评估抗生素对PH患者生存率的影响，推动其从基础研究向临床转化。