科研进展

王涛副教授团队发现肠道菌群通过合成氧化三甲胺加重肺动脉高压

2022-03-14658

近期,实验室肺血管病学组PI王涛副教授团队在呼吸领域权威期刊《American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology》(影响因子:6.914,中科院一区期刊)在线发表了题为“Gut Microbial Metabolite Trimethylamine N-Oxide Aggravates Pulmonary Hypertension“的原创性研究。研究发现肠道菌群代谢产物氧化三甲胺(trimethylamine N-oxide, TMAO)在肺动脉高压血管重塑中具有重要作用,抑制肠道TMAO的产生可减轻肺动脉高压血管病变,降低右心阻力,为肺动脉高压的治疗提供了新的思路。

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肺动脉高压(pulmonary hypertension,PH)是一种由多因素、多环节共同作用所导致的以肺血管功能紊乱,进行性肺血管重构以及肺动脉压力持续增高为特点的致死性疾病或临床综合征,肺动脉平滑肌细胞过度增殖与迁移是PH肺血管重构的主要病理改变。目前临床上用于PH治疗的药物均存在一定的禁忌症,且对于肺部疾病所致PH等部分类型的PH治疗无效。因此,探究PH肺动脉平滑肌细胞过度增殖与迁移的新机制,并在此基础上开发新的治疗靶点,可以为PH的治疗提供更多的选择。

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最新研究表明PH患者与健康对照者的肠道菌群组分存在着显著差异,且肠道菌群移植可以降低PH动物模型的肺血管病变。TMAO是由食物中的胆碱等物质在肠道中由菌群特有的三甲胺(TMA)合成酶转化为TMA后在肝脏进一步氧化而成的一种代谢物,在此过程中肠道菌群是TMAO合成的必要环节。王涛教授团队发现在野百合碱诱导的PH大鼠血浆中TMAO 表达升高;同时病情较重的PH患者血液TMAO水平也高于健康对照和病情较轻的PH患者。抑制PH动物肠道微生物群合成TMAO后可有效的降低右心室收缩压,减轻肺血管重塑。机制研究发现TMAO直接刺激肺动脉平滑肌细胞后对其增殖、迁移没有作用,而RNAseq(转录组测序)结果提示TMAO主要调控的通路较多集中于炎症因子相关通路。进一步的实验表明TMAO可以增加巨噬细胞CXCL1, CXCL2,CXCL6或(和)IL6的合成与分泌,将TMAO刺激巨噬细胞后的培养液作用于平滑肌细胞后可引起平滑肌细胞过度的增殖、迁移。该研究首次揭示了TMAO在PH中的作用,表明通过抑制肠道菌群及日常饮食干预等方法来减少TMAO合成可能成为PH的潜在治疗手段。

以上结果在Am J Respir Cell Mol Biol发表后,美国印第安纳大学Micheala A Aldred教授专门为本文写社论,认为我们的研究首次从分子层面提示了肠道菌物群对PH的作用机制,并高度评价申请者所取得的数据将引发肠道菌群与PH研究的新思考(the data thus far definitely give us food for thought)。

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实验室硕士研究生黄钰航、林范杰、唐瑞娣及科研助理鲍长磊为该文章共同第一作者;王涛副教授、卢文菊教授为文章通讯作者。广州呼吸健康研究院、广州医科大学为文章通讯单位。