肺纤维化（Pulmonary Fibrosis）具有进行性功能衰退、高度异质性以及纤维化形成后不可逆的特征，是呼吸系统疾病领域亟待攻克的重大难题。近日，实验室唐潇潇教授受邀在Journal of Thoracic Disease期刊上发表肺纤维化基础与转化研究的2025年度进展，系统梳理了肺纤维化研究在实验模型、机制解析与药物研发方面取得的重要进展。这些进展正推动肺纤维化研究从聚焦单一信号通路向综合性视角转变，为深入理解其复杂病理机制奠定了基础。

要点速览

• 动物模型、芯片模型及基于生物材料的模型等肺纤维化实验模型的进步，使其能更好地复现肺纤维化的病理特征。

• 在机制研究方面，针对小气道功能障碍、异常肺泡上皮修复、促纤维化巨噬细胞活化、适应性免疫微环境及病理性成纤维细胞转化等核心病理环节，均取得了更为深入的认知。

• 在转化方面，那米司特的获批代表了一个重要的里程碑，而人工智能衍生化合物、靶向微环境的干预策略及联合疗法也拓宽了抗纤维化药物研发格局。

引言

肺纤维化仍是临床上的一大未解难题。这一疾病过程以进行性功能衰退、显著的异质性，以及一旦纤维化形成，逆转性极为有限为特征（1, 2）。尽管在明确纤维化相关分子改变方面已取得长足进展，但维持上皮功能障碍、成纤维细胞活化及组织持续重塑的机制尚未完全清晰。

近年来的研究已使该领域从以信号通路为中心的描述转向更加综合性的视角，聚焦于致病性细胞状态、多细胞间相互作用以及空间结构化的纤维化微环境。与此同时，实验模型与基于人体组织的研究方法的进步，既提升了机制解析的精度，也增强了转化研究的相关性。

在本综述中，唐潇潇教授总结了2025年肺纤维化研究的主要进展，重点关注实验模型、机制见解及转化意义。

肺纤维化研究中的新型实验模型

肺纤维化动物模型的进展近年来肺纤维化动物模型的进展提高了我们复现人体疾病复杂特征的能力。传统的小鼠模型已经得到了优化，不仅包含胶原沉积，还能反映结构重塑。例如，Lee等人对老龄小鼠给予重复低剂量博来霉素联合长期PM2.5暴露，诱导出持续性的纤维化，并伴有肺泡上皮增生、细支气管化生、囊性重塑及成纤维细胞灶（3）。该模型将气道重塑、纤维化灶与环境损伤整合于同一病灶内，为研究小鼠纤维化进程的空间结构提供了平台。与之类似，Hur等人建立了重复博来霉素联合香烟烟雾提取物模型，该模型可再现持续性肺纤维化合并肺气肿，从而模拟了肺纤维化合并肺气肿的特征（4）。与单用博来霉素相比，联合暴露模型表现出更多的炎性细胞聚集和更显著的肺气肿形成，表明该模型对于研究吸烟相关纤维性肺病的表型特异性机制及治疗效果具有价值。

人源化小鼠模型增加了互补的转化价值。Hasan等人建立了外周血单个核细胞和人造血干细胞人源化的博来霉素模型，用于评估靶向人源抗纤维化的疗法（5）。这些系统将纤维化的持续存在与修复过程置于人源化免疫背景中，为传统小鼠模型可能无法充分捕捉的治疗效果的检测提供了平台。

雪貂模型为研究带来了小鼠模型难以实现的额外维度。近期研究报道，在纤维化损伤后，雪貂出现不可逆的肺顺应性下降、蜂窝状囊性结构及远端气道上皮近端化（6）。这些特征更接近人类特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）中所见的结构扭曲与限制性生理功能下降，体现了雪貂在模拟纤维性肺疾病中结构与功能关联方面的价值。

肺芯片模型及基于生物材料的三维人肺模型进展

肺芯片模型是能够捕捉多细胞间相互作用的生理相关平台。Kim等人构建了一种整合免疫成分的肺芯片，包含内皮细胞、巨噬细胞和成纤维细胞，并发现TOX-RAGE信号通路将内皮损伤与巨噬细胞活化及下游成纤维细胞分化联系起来（7）。该研究突显了肺芯片系统在解析肺纤维化中血管-免疫-基质相互作用方面日益增长的应用价值。

在基于生物材料的3D人肺纤维化模型方面，Tanneberger等人利用具有可调节刚度和促纤维化生化信号的聚乙二醇降冰片烯水凝胶（poly(ethylene glycol) norbornene (PEG-NB) hydrogels），在其中建立了一种由诱导的多能干细胞来源的AT2细胞与人肺成纤维细胞构成的三维共培养模型（8）。该系统再现了早期纤维化的关键特征，包括AT2向AT1细胞转化、成纤维细胞活化及细胞外基质重塑，同时揭示了上皮细胞与成纤维细胞对机械信号与生化信号的不同敏感性。该模型对尼达尼布亦能应答，支持其在机制研究与早期治疗筛选中的应用价值。

肺纤维化研究的机制性见解与治疗靶点

图1 2025年肺纤维化中各细胞类型的机制进展

对小气道上皮细胞在肺纤维化中重要作用的认可不断提升

已有充分证据表明，异常肺泡上皮细胞在IPF的发生与进展中起重要作用（9, 10）。目前，越来越多的研究表明小气道上皮细胞参与了肺纤维化的早期发生与疾病进展。临床与病理学研究显示，小气道异常在疾病早期即已出现，并贯穿于疾病进展的全过程，这反驳了气道改变仅为远端纤维化继发改变的观点（11, 12）。2025年最值得关注的进展之一，是小气道上皮在IPF中作用得到了进一步阐明，其重要性也获得了更广泛的认可。

我们的研究表明，IPF患者来源的小气道上皮细胞中纤毛发生受损，这并非一种无关紧要的伴随现象，而是一个具有功能相关性的促纤维化程序：纤毛发生减少可增强成纤维细胞活化，而Foxj1过表达或通过药物恢复纤毛发生则可减轻纤维化相关表型（13）。这些结果表明，恢复纤毛发生可抑制肺成纤维细胞活化并减轻肺纤维化，提示恢复小气道上皮细胞的纤毛发生代表了IPF的一种有前景的治疗策略。

肺纤维化中异常肺泡上皮修复的新见解

2025年，肺纤维化中肺泡上皮修复的研究已从描述上皮损伤本身，转向理解异常修复如何导致不同的促纤维化表型。Hoffman等人发现，异常的过度态肺泡上皮细胞并非仅仅是损伤的副产物，而是通过富含TGF-β相关信号的促纤维化分泌组分主动促进病理性成纤维细胞活化（14）。该研究将异常上皮状态与成纤维细胞活化从功能上联系起来。McCall等人进一步将HIF-2/EPAS1鉴定为肺泡反复损伤后异常修复的关键调控因子（15）。通过整合IPF单细胞数据集、重复损伤的小鼠模型及类器官系统，他们发现HIF-2持续激活可诱导KRT5⁻KRT17⁺异常基底样细胞，并损害肺泡的正常分化。基因或药物抑制HIF-2可减少这些异常状态并促进修复。Wagner等人发现，上皮YAP-TEAD/LOX信号通路是纤维化肺泡重塑中一个可干预环节。他们发现，激活远端肺上皮细胞中YAP可促进纤维化AT2细胞重编程及LOX依赖性的细胞外基质重塑，而在临床前模型中，药物抑制YAP则可逆转这些上皮变化并减轻肺纤维化（16）。Du等人发现，SPP1在铁离子介导的肺纤维化中调控AT2细胞与巨噬细胞之间的相互作用以及上皮细胞的分化命运（17）。这些研究表明，异常肺泡上皮细胞通过细胞间通讯积极调控肺纤维化的发生与进展。此外，关键调控因子的鉴定使上皮-微环境相互作用成为有潜力的干预靶标。

血管内皮细胞在肺纤维化中的作用的研究进展

研究表明，IPF还表现为肺毛细血管网络的异常重塑。内皮细胞可通过内皮-间质转分化（endothelial-to-mesenchymal transition, EndMT）参与肺血管重塑及纤维化进展。2025年发表的证据提示，靶向 EndMT 可能有助于减缓疾病进展。例如，11βHSD1 特异性抑制剂 J2H-1702 可通过抑制 IL-1α 表达并减少活性氧诱导的 DNA 损伤，从而减轻 EndMT 并缓解肺纤维化（18）。另一项研究显示，蜂毒肽（melittin）可通过选择性靶向高表达 NRP-1 受体的内皮细胞并抑制 EndMT，从而缓解肺纤维化（19）。此外，靶向纤维化血管微环境的工程化间充质干细胞可通过促进肌成纤维细胞去分化和恢复内皮功能，改善博来霉素诱导的肺纤维化（20）。有趣的是，一项转录组研究表明，低剂量博来霉素可迅速激活内皮细胞的促纤维化程序，包括 EndMT、细胞衰老以及免疫细胞募集（21）。此外，老龄肺毛细血管内皮细胞亚群表现出促纤维化和促炎特征，这会损害损伤后的肺再生并促进持续性纤维化（22）。总体而言，这些发现提示，肺血管内皮细胞参与肺纤维化的发病机制，并可能成为具有前景的治疗靶标。

免疫细胞在肺纤维化中的作用不断拓展

2025年，巨噬细胞驱动肺纤维化的更多新机制被揭示。Qiu等人发现，Dectin-1通过肺泡常驻巨噬细胞将共生真菌感知与纤维化联系起来，通过Raf1而非经典的CARD9信号通路促进Arginase-1和TGF-β的促纤维化反应（23）。在巨噬细胞内在调控层面，Mia等人发现YAP/TAZ是博来霉素诱导的巨噬细胞积聚、单核细胞来源的肺泡和间质巨噬细胞扩增、炎症小体活化以及促纤维化基因表达所必需的，从而将Hippo-YAP/TAZ信号通路鉴定为巨噬细胞介导的纤维化损伤的关键调控因子（24）。Cui等人表明，TREM2不仅是单核细胞来源的肺泡巨噬细胞的标志物，同时也是巨噬细胞存活和促纤维化活性的功能调控因子。基因或药物抑制TREM2可减少巨噬细胞的持续存在并减轻实验性纤维化（25）。遗传学证据进一步细化了巨噬细胞的异质性：Yuan等人发现，功能低下的NCF1变异体通过CCL2依赖性方式促进SPP1⁺单核细胞来源的巨噬细胞扩增，从而加重博来霉素诱导的小鼠肺纤维化以及系统性硬化症患者的肺纤维化，这一发现将遗传性氧化还原功能障碍与特定的促纤维化巨噬细胞状态联系起来（26）。总之，这些研究表明，巨噬细胞参与纤维化的机制正被逐步解析为日益精细的调控程序，这些程序受环境感知、转录调控、促存活/促增殖信号以及遗传背景决定的单核细胞来源的状态共同塑造。

除巨噬细胞驱动的先天免疫机制外，2025年的研究进一步明确了适应性免疫成分在IPF中的作用。空间和单细胞分析显示，浆细胞和免疫球蛋白在纤维化区域内聚集，常与三级淋巴结构相关。表达CCR7配体的血管壁细胞以及产生CXCL12的IPF相关成纤维细胞，共同形成了有利于浆细胞聚集的微环境。在博来霉素诱导的小鼠中，中和CCR7配体或CXCL12可减少浆细胞数量、降低TGF-β 水平并减轻纤维化严重程度（27）。T细胞的参与也得到了细化，不再局限于浸润模式的简单描述。Yadav等人发现，CTLA4在纤维化肺的成纤维细胞病灶中的CD8+ T细胞上表达上调，同时表达CTLA4的T细胞在人源化CTLA4基因敲入模型中能抑制纤维化消退：伊匹木单抗（ipilimumab）治疗可扩增T细胞群、减少衰老细胞积聚、增加II型肺泡上皮细胞数量，并加速博来霉素重复损伤后的纤维化消退（28）。该研究将适应性免疫从组织重塑的相关现象，转变为促进上皮修复和纤维化消退的具有治疗靶向性的信号轴。

综上所述，这些研究将先天免疫与适应性免疫均定位为纤维化进展中的机制性主动参与者，而非被动的炎症旁观者。

肺纤维化成纤维细胞致病性调控机制的研究进展

关于肺纤维化中成纤维细胞的相关研究，研究者日益关注病理成纤维细胞的谱系来源与转化路径。Fang等人发现，LEPR⁺成纤维细胞（包括SCUBE2⁺肺泡成纤维细胞）是肺纤维化中CTHRC1⁺POSTN⁺病理性成纤维细胞的重要来源，并鉴定出Runx2是这一肺泡成纤维细胞向病理性成纤维细胞转化的关键调控因子（29）。条件性敲除Runx2可减少病理性成纤维细胞生成、减轻细胞外基质沉积及肺纤维化，点明了成纤维细胞状态转化本身是一个可干预的治疗节点。Guo等人鉴定出Rbms1是一种促纤维化的RNA结合蛋白，可稳定Sumo2 mRNA、增强Smad4 SUMO化修饰并促进成纤维细胞活化，揭示了转录后调控的促纤维化作用（30）。

在受体信号层面，Deng等人发现Semaphorin 3E-Plexin D1信号轴通过ErbB2介导的AKT和ERK信号通路驱动成纤维细胞活化（31）。促纤维化的P61-Sema3E亚型在IPF及纤维化小鼠的肺中占主导地位，而抑制Sema3E、Plexin D1或ErbB2可抑制成纤维细胞分化、增殖及和迁移。该研究鉴定出一个维持成纤维细胞致病性的非经典受体复合物。

在细胞骨架与机械调控层面，Luo等人发现，抑制Rho鸟苷酸交换因子可通过抑制肌成纤维细胞活化并重编程促纤维化巨噬细胞来减轻纤维化（32）。Xu等人将Piezo1鉴定为Postn⁺肌成纤维细胞中的关键机械感受器，该分子在机械激活、增殖及纤维化进展中是必需的（33）。条件性敲除Piezo1可破坏肌动蛋白组织、减少Yap/Taz核定位并减轻肺纤维化。

基于空间位置的分析进一步细化了纤维化微环境中成纤维细胞的异质性。Watanabe等人鉴定出WNT5A⁺CTHRC1⁺肌成纤维细胞富集于成纤维细胞灶及致密纤维化区域，并发现这些细胞表现出PAK2的活化。药理学抑制PAK可抑制人IPF成纤维细胞中TGF-β诱导的肌成纤维细胞分化及胶原生成，并在博来霉素诱导的小鼠模型中减轻纤维化，从而将PAK2确立为一个具有空间特异性的治疗靶点（34）。

2025年肺纤维化药物研发与治疗策略

2025年一件具有标志性意义的事件是选择性PDE4B抑制剂那米司特的获批。美国食品药品监督管理局于2025年10月批准那米司特用于治疗IPF，同年12月批准其用于治疗进行性肺纤维化，使其成为十多年来首个获批用于IPF的新疗法（35）。那米司特具有抗炎和抗纤维化作用（36）。从机制上讲，PDE4B是一种促炎酶，通过将cAMP水解为5'-AMP来促进炎症，从而削弱cAMP信号传导。抑制PDE4B可阻止cAMP降解，发挥抗炎作用。此外，Nerandomilast通过抑制PDE4B增强cAMP信号，进而抑制TGF-β1介导的信号通路（包括Smad和MAPK/ERK），最终阻止成纤维细胞活化，并促进其抗纤维化活性。这一里程碑不仅拓展了口服治疗选择，也验证了与吡非尼酮和尼达尼布所代表的长期抗纤维化范式不同的作用机制。

除那米司特外，2025年在机制驱动的治疗开发方面也持续取得进展。Rentosertib（ISM001-055）是一种通过生成式人工智能驱动发现并筛选出的TNIK抑制剂，在一项随机2a期临床试验中显示出较好的安全性及令人鼓舞的肺功能改善信号（37）。这支持了TNIK抑制作为IPF一种合理的治疗策略，并表明AI衍生的靶点可推进到临床可解释的研究中。

在临床前层面，治疗策略日益聚焦于靶向致病性细胞状态及纤维化微环境重塑，而不仅仅是广谱的通路抑制。基于mRNA-LNP的靶向免疫治疗可在减少活化成纤维细胞的同时恢复肺泡细胞组成（38）。CAR-改造的细胞溶解性调节性T细胞也逆转了实验性肺纤维化，减少了成纤维细胞募集，重塑了纤维化微环境，且细胞因子释放毒性较低（39）。综上所述，这些研究表明治疗策略正从广谱的抗纤维化抑制，转向基于机制和/或靶向微环境的干预。

结论与展望

2025年发表的研究清晰地反映出，该领域正从以描述信号通路为中心，转向以理解细胞状态和微生态位为中心。在实验模型层面，动物模型、人源化模型、芯片模型及生物材料模型越来越能够捕捉到与人类疾病更为相关的多细胞相互作用及结构与功能特征。在机制层面，单细胞与空间研究深化了该领域对纤维化相关上皮、免疫及成纤维细胞状态的认识，代表性进展包括：HIF-2依赖的异常肺泡修复、上皮YAP-TEAD/LOX信号通路、巨噬细胞存活与微生物感知程序，以及PAK2活化的致病性肌成纤维细胞。与此同时，那米司特的获批以及人工智能来源与靶向微生态位疗法的出现，反映了治疗开发正转向基于机制的方向。

尽管取得了进展，挑战依然存在。调控再生性上皮反应与异常过渡状态之间平衡的分子决定因子仍未完全阐明。2025年鉴定出的许多候选调控因子，如HIF-2、PAK2、Piezo1及免疫微生态位信号，可能在细胞类型和病变阶段上具有强烈的背景依赖性，其在空间结构化的纤维化微环境中的层级关系仍有待明确。此外，适应性免疫机制，特别是浆细胞、T细胞与成纤维细胞间的相互作用，需要结合病变的时相、持续性与可逆性进行更深入的分析。同时，多层面数据的整合仍显不足。下一阶段转化研究面临的主要挑战将是整合从类器官、芯片系统到人体组织图谱及空间转录组学的多维度数据，以便在不可逆的细胞外基质重塑形成之前找到治疗窗口。总体而言，2025年不仅仅是向该领域增添了更多纤维化相关分子，而是通过更精确地界定致病性细胞状态、多细胞微生态位及可干预节点，进一步完善了肺纤维化的研究框架。

引用本文

Cite this article as:

Li J, Tang XX. 2025 annual review of basic and translational research advances in pulmonary fibrosis. J Thorac Dis 2026. DOI: 10.21037/jtd-2026-0767

通讯作者

• 广州医科大学呼吸疾病全国重点实验室间质性肺病/肺纤维化研究方向负责人

• 广州国家实验室研究员

• 国家高层次人才、国家高层次留学人才

• 中国罕见病联盟呼吸病学分会常务委员

• 中国药理学会呼吸药理专业委员会常务委员

• 中国研究型医院学会呼吸病学专业委员会委员

• 中国生理学会呼吸生理专业委员会委员

• 广东省呼吸与健康学会呼吸罕见病与间质性肺病专委会主任委员

• 广东省劳模和工匠人才创新工作室（肺纤维化创新研究工作室）负责人

• The Innovation Medicine、Journal of Thoracic Disease期刊编委

• Science Translational Medicine等期刊同行评议专家

• 主要研究方向：肺损伤与肺纤维化等呼吸疾病发病机制与防治策略的基础和转化研究

• 代表性研究工作发表在Nature （2篇）、Science、Journal of Clinical Investigation、Developmental Cell、Signal Transduction and Targeted Therapy（2篇)等国际SCI学术期刊并被国际上具有重要影响力的学术论文评估机构 Faculty of 1000 高度评价及重点推荐，多篇论文入选“基本科学指标 (ESI) 高被引论文”

• 荣获创新工作室十大创新成果

• 多次在国际学术会议作特邀报告并获得大会优秀论文奖、最佳基础科学论文奖等奖项