Advanced Science |张孝文教授团队揭示CD9⁺B细胞调控生发中心消退的新机制
2026-09-0214腺样体位于儿童鼻咽部，是上气道黏膜免疫应答的重要组织。其生发中心若持续活跃，可推动淋巴组织增生，并与鼻塞、张口呼吸、慢性咳嗽、厌食、鼾症及儿童阻塞性睡眠呼吸暂停等临床问题密切相关。现有研究更多聚焦生发中心的形成与维持，而其如何由活跃状态转入消退并最终终止，仍缺乏清晰的细胞学解释。
近日，实验室张孝文教授团队在国际期刊《Advanced Science》发表题为“CD9⁺ B Cells Induce T Follicular Helper Cell Apoptosis to Regulate Germinal Center Regression”的研究论文。研究整合13份腺样体和5份扁桃体样本的单细胞转录组数据，共分析91,741个细胞，鉴定出一类具有独特免疫调节特征的CD9⁺生发中心B细胞，并提示该亚群可通过促进滤泡辅助性T细胞（Tfh细胞）凋亡，参与生发中心消退及腺样体免疫稳态维持。
图1 研究论文发表于《Advanced Science》，DOI：10.1002/advs.202502144。
单细胞图谱锁定关键B细胞亚群
研究团队整合13份腺样体和5份扁桃体样本的单细胞转录组数据，并将腺样体肥大机制的核心比较限定于儿童腺样体样本。在此基础上，团队结合流式细胞术、质谱流式细胞术、多重免疫荧光、透射电镜、原代细胞共培养和基因干预等技术，系统解析腺样体生发中心的细胞组成及相互作用。
研究发现，与非肥大型腺样体相比，腺样体肥大组织中B细胞比例明显升高，并与腺样体阻塞程度呈显著正相关。进一步分析鉴定出一个贯穿生发中心B细胞分化轨迹的CD9⁺ B细胞亚群。该亚群在腺样体肥大组织中明显减少，其丰度与腺样体大小呈负相关，提示CD9⁺ B细胞可能参与限制生发中心的持续扩张。
图2 腺样体单细胞图谱及免疫细胞组成变化（原论文部分结果图）。肥大腺样体中B细胞比例升高，并与腺样体阻塞程度呈正相关。
FOXP1可能参与CD9⁺ B细胞分化与成熟
伪时序和基因调控网络分析显示，转录因子FOXP1在CD9⁺ B细胞中具有较高的特异性活性，其表达变化与CD9的分布模式高度一致。敲低FOXP1后，CD19⁺CD9⁺CD27⁺ B细胞比例显著下降，提示FOXP1可能参与CD9⁺ B细胞的分化与成熟。与此同时，腺样体肥大组织中的CD9⁺ B细胞呈现内质网应激及细胞死亡相关信号增强，并表现出更高的凋亡水平，这可能是其在肥大腺样体中数量减少的重要原因之一。
CD9⁺ B细胞与Tfh细胞形成双向调控
研究还发现，腺样体肥大组织中Tfh细胞明显增加，并与CD9⁺ B细胞丰度呈显著负相关。细胞通讯分析提示，两类细胞之间存在LTA–TNFRSF1B、ALCAM–CD6和CD58–CD2等多组配体–受体相互作用。通过原代细胞共培养及相关分子敲低实验，团队进一步发现，完整的CD9⁺ B细胞–Tfh细胞通讯可促进Tfh细胞凋亡；阻断相应通讯分子后，Tfh细胞凋亡明显减少，同时CD9⁺ B细胞的成熟及免疫球蛋白产生也发生改变。其中，ALCAM–CD6可能是两类细胞相互调控的重要通路之一。
动物实验进一步限定机制边界
在Cd9基因敲除小鼠中，腹股沟淋巴结、肠系膜淋巴结和脾脏内的生发中心B细胞比例下降，血清IgG1水平降低，进一步说明CD9与生发中心B细胞功能及体液免疫应答密切相关。值得注意的是，Cd9缺失并未直接改变小鼠Tfh细胞数量。这一结果提示，发挥调控作用的可能并非CD9分子本身，而是具有特定分化状态和通讯特征的CD9⁺ B细胞亚群。
构建生发中心由活跃走向消退的细胞学框架
基于上述结果，研究团队提出：在腺样体肥大阶段，Tfh细胞增多，而CD9⁺ B细胞受内质网应激和细胞死亡影响而减少，生发中心因而获得持续支持；当CD9⁺ B细胞相对恢复后，可通过多条细胞通讯通路促进Tfh细胞凋亡，削弱其对生发中心B细胞的辅助作用，从而推动生发中心消退。
研究提出的工作模型：FOXP1活性 → CD9⁺ B细胞分化与成熟 → CD9⁺ B细胞–Tfh细胞通讯 → Tfh细胞凋亡 → 生发中心支持信号减弱 → 生发中心消退。
研究意义与展望
该研究从单细胞层面系统描绘了腺样体生发中心B细胞生态，拓展了对CD9⁺ B细胞功能的认识，并揭示B细胞主动调节Tfh细胞存活、参与生发中心消退的潜在机制。相关发现为理解儿童腺样体肥大的发生与自然消退，以及探索免疫分型和靶向干预提供了新的理论依据。其临床转化价值仍需在更大样本、纵向自然病程队列、空间多组学及人源化或细胞特异性模型中进一步验证。
廖雯静、宋丽娟、徐梅茜、梁天浩和陈奕翾为论文共同第一作者；廖雯静、莫客、谢建磊、邹宇和张孝文为共同通讯作者。实验室、广州医科大学附属第一医院娄底医院/娄底市中心医院耳鼻咽喉头颈外科为第一作者、最后通讯作者单位。
