近日，实验室张天宇研究员、Adnan Hameed助理研究员团队联合广州医科大学林水木教授团队在国际学术期刊《Journal of Chemical Information and Modeling》《化学信息与建模期刊》上发表了一项抗结核药物研发的重要成果。该研究基于抗过敏药物地氯雷他定的分子骨架，通过系统的结构修饰获得新型衍生物DL25，并综合运用遗传学、生物化学和计算生物学手段，证实其靶向结核分枝杆菌莽草酸通路中的3-脱氢奎尼酸合成酶（DHQS），为抗结核新药研发开辟了全新路径。

结核病由结核分枝杆菌引起，至今仍高居全球传染病死因前列。世界卫生组织2025年报告显示，当年约有1080万新发病例和125万死亡病例。耐多药、广泛耐药甚至全耐药菌株的持续蔓延，使现有化疗方案日益面临失效风险，亟需具有全新作用靶点和机制的下一代抗结核药物。

张天宇研究员团队长期深耕抗结核新药发现，合作研发的靶向电子传递链QcrB亚基新药TB47已进入临床I期研究。此次，团队联合广州医科大学林水木教授团队，在前期筛选已有药物的基础上，以临床常用的抗过敏药物地氯雷他定为起点，通过系统的结构优化与构效关系研究，获得了一系列新型衍生物。其中，DL25表现出最突出的抗分枝杆菌活性——对结核分枝杆菌、海分枝杆菌、脓肿分枝杆菌和耻垢分枝杆菌的最低抑菌浓度（MIC）为2–4 µg/mL，且在巨噬细胞胞内感染模型中同样展现出强效抗菌能力。

为明确DL25的分子靶点，团队采用体外耐药诱导结合全基因组测序的策略，成功筛选出DL25耐药突变株。测序比对发现，所有耐药突变株均在aroB基因上发生突变。该基因编码的DHQS是莽草酸通路第二步反应的关键催化酶。进一步的遗传回补实验证实，过表达aroB可使DL25的MIC提高2至4倍，而体外酶活抑制实验则直接证明DL25对重组DHQS蛋白的半数抑制浓度（IC50）为5.0 µg/mL。

莽草酸通路是分枝杆菌从头合成芳香族氨基酸的唯一代谢途径。由于该通路在哺乳动物中完全缺失，靶向其关键酶（如DHQS）的药物理论上具有极高的选择性毒性优势——高效杀菌的同时对人体细胞影响较小。这使得DHQS成为有转化潜力的抗结核新靶点。

为了从原子层面解析DL25与DHQS的相互作用，研究团队联合运用分子对接和100 ns的分子动力学模拟。结果显示，DL25与DHQS的结合自由能（MM/GBSA）达−53.87 kcal/mol，显著优于已报道的参考抑制剂IMB-T130（−52.80 kcal/mol）及其母体化合物地氯雷他定（−43.21 kcal/mol）。模拟轨迹表明，DL25能够稳定嵌入DHQS的底物结合口袋，与His265、Lys144、Arg242等关键残基形成持久氢键网络，从而有效阻断酶催化功能。

在联合用药潜力方面，DL25亦表现亮眼。研究团队与11种临床抗结核药物进行棋盘法协同实验，发现DL25与利福平、乙胺丁醇、利奈唑胺和贝达喹啉均呈现部分协同效应（分级抑菌浓度指数FICI < 1.0），且各种组合均未出现拮抗作用。这一结果提示，靶向DHQS的分子未来有望作为化疗方案的配伍成分，助力优化现有治疗策略。

“该工作从临床常用抗过敏药物出发，通过合理性的结构改造获得全新靶点的抗结核候选药，体现了药物重定位与优化设计的融合价值。”张天宇研究员表示，“DL25不仅为莽草酸通路的可成药性提供了有力的遗传学和生物化学证据，也为进一步开发以DHQS为靶点的抑制剂奠定了实体分子基础。”

目前，研究团队已围绕DL25及其系列衍生物的核心结构与应用方法申报了国家发明专利，为后续成果转化和临床前开发提供了知识产权保障。该研究获得了国家重点研发计划、国家自然科学基金、广州国家实验室重大项目及呼吸疾病全国重点实验室开放项目（SKLRD-OP-201919、SKLRD-OP-202113、SKLRD-OP-202324）等多项资助。下一步，团队计划推进DL25的进一步结合量子计算、结构生物学和AI等技术手段进行迭代优化及体内药效学、药代动力学和安全性评价，力争早日将这一类新型抗结核候选物推向临床阶段。

广州健康院的Aweke Mulu Belachew博士、广州国家实验室与广州医科大学联合培养的李海洲博士为该文章的共同第一作者。张天宇研究员、林水木教授、H. M. Adnan Hameed助理研究员为该文的共同通讯作者。

原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.6c00496