2026年9月，实验室杨子峰、王珂欣、马淑凤团队于Advanced Science报道甲型流感病毒（IAV）机制研究。该研究首次发现 IAV 非结构蛋白NS1 诱导宿主 PARP1 发生病理性相分离，提出 “纠正病毒介导病态相变”的宿主导向抗病毒新策略。据此筛选得到的天然小分子 TEC（杨芽黄素）与 IFA（异阿魏酸），在细胞、小鼠及肺类器官模型中均具有强效抗病毒活性。本研究将相分离作为抗病毒靶点，突破传统病毒-宿主蛋白靶点思路，为研发低耐药广谱抗 IAV 药物提供新方向。

研究背景

IAV变异迅速，现有直接靶向病毒蛋白的药物易耐药，流感防控面临挑战。宿主靶向抗病毒策略通过干预病毒依赖的宿主通路起效，不受病毒抗原漂移和转换影响，是抗流感药物研发的新方向。转录是 IAV 复制起始步骤，病毒利用宿主 RNA 聚合酶 II 启动子近端的转录暂停，通过抢帽机制获取宿主 mRNA 5’帽结构以合成自身 mRNA。因此调控转录暂停、干扰病毒夺帽能够抑制 IAV 复制。但如何靶向调控宿主转录暂停，在抑制病毒的同时保留细胞正常生理功能，仍是亟待解决的科学问题。

核心发现

1、高通量筛选锁定关键宿主靶点：PARP1介导甲型流感病毒转录劫持

IAV复制是病毒-宿主互作结果，为了提高筛选效率，本研究整合 CRISPR全基因组筛选与 NS1 免疫沉淀质谱，鉴定宿主蛋白 PARP1 是IAV复制关键宿主因子。结果显示，敲除 PARP1 不影响病毒吸附内吞，但显著抑制病毒转录，该效应在多株 IAV（标准株：A/Puerto Rico/8/1934——PR8和CA04、A/California/04/2009 ——CA04和 临床株：GZ/JC/2024——JC3）稳定重现，同时ATAC-seq 证实，IAV 感染可诱导 PARP1 依赖的启动子区染色质重塑，助力病毒劫持宿主转录机器。

图1：发现宿主因子PARP1 促进IAV感染

图2：IAV 感染促使 PARP1 依赖的启动子邻近区域的染色质重塑

2、揭示全新致病机制：NS1通过HD结构域驱动PARP1病态相分离阻滞宿主转录

IAV非结构蛋白NS1作为宿主-病毒转录互作调控枢纽，本研究首次报道NS1可直接结合PARP1的HD螺旋结构域，诱导PARP1发生异常液-液相分离，使其相点特征由流动性转变为凝聚态，即“病态相变”。在PARP1的“病态相变”中会大量扣押转录暂停因子SPT5^‑PLD、NELFA、NELFE，同时排斥转录释放因子SPT5^‑PRD、AFF4，延长宿主RNA聚合酶II转录暂停时间，营造利于病毒“抢帽”与病毒RNA合成的细胞微环境。其中HD结构域是介导PARP1相分离以及NS1相互作用的核心区段，敲除HD结构域，PARP1相分离特征发生显著改变，不再被NS1劫持。

图3：NS1 诱导 PARP1 发生相变进而促进转录暂停

图4：HD 结构域调控 PARP1 的相分离，并介导 NS1 诱导相点流动性下降

3、创新相变靶向策略：筛选获得特异性逆转病毒“病态相变”的天然小分子TEC和IFA

研究团队针对PARP1的HD结构域，从中药单体库筛选获得两个候选小分子TEC和IFA。与传统靶向PARP1催化ART结构域的抑制剂（奥拉帕利等）不同，TEC和IFA不抑制PARP1酶活，而是靶向HD，修复被NS1破坏的PARP1液滴流动性，逆转病毒诱导的转录持续暂停状态。

图5：靶向HD结构域并发现TEC和IFA两个抗病毒的中药单体

4、传统动物模型验证：TEC和IFA高效抑制IAV复制和缓解肺部炎症损伤

在IAV感染小鼠模型中，口服给药TEC和IFA可有效减轻病毒感染所致的小鼠体重下降，恢复肺指数，降低病毒载量和毒力，缓解肺部出血、炎症细胞浸润，保护肺组织完整；同时显著降低了细胞毒性免疫细胞（NK细胞和CD8⁺T细胞）浸润，减轻过度免疫损伤。此外，值得注意的是，传统PARP1酶抑制剂奥拉帕利仅能够缓解炎症，无法有效抑制病毒转录复制。

图6：体内动物模型中验证TEC和IFA的抗病毒作用

图7：TEC和IFA降低细胞毒性免疫细胞浸润并保护肺上皮屏障完整性

5、高仿生肺类器官验证：TEC和IFA保护呼吸道关键靶细胞和修复感染损伤

为模拟人呼吸道真实感染微环境，本研究采用人源气道和肺泡类器官评估药物抗病毒效果。气道类器官中，病毒感染可复现临床表型，发现分泌黏液的杯状细胞占比升高，纤毛断裂、线粒体肿胀伴嵴减少、分泌物蓄积。TEC 和IFA 干预可减少黏液分泌、恢复纤毛有序结构和线粒体完整性，并降低病毒载量。在肺泡类器官中，发现IAV大量感染II 型肺泡上皮细胞（AT2），观察到病毒颗粒大量富集于感染 AT2 细胞的板层体内，药物干预可显著减少板层体中病毒蓄积，同时改善线粒体肿胀与嵴结构损伤。

图8：TEC和IFA可抑制人气道类器官中IAV感染

图9：TEC和IFA可抑制人肺泡类器官中的IAV感染

研究创意与总结

既往研究多聚焦PARP1的DNA修复酶活性，本研究首次发现独立于酶活的促病毒相分离新功能。提出IAV非结构蛋白NS1蛋白劫持PARP1的HD结构域形成“病态相分离”，扰乱宿主蛋白相变稳态。本研究跳出传统直接靶向病毒和宿主蛋白的思路，提出了靶向“病态相分离”的新抗病毒策略。同时，研究尚存待挖掘的科学问题：PARP1调控染色质重塑的上游机制、HD与ART结构域对相分离的协同调控模式，以及TEC和IFA的潜在非靶标作用，有待后续深入探究。

综上，本研究阐明了NS1介导PARP1病理相分离、延长宿主转录暂停、促进IAV复制的分子机制，证实“纠正病毒诱导病态相转变”抗病毒策略的可行性。筛选得到的TEC与IFA可作为抗流感先导化合物，也为靶向相分离防控其他转录依赖型病毒提供了全新研究范式。

论文原文：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/advs.77883?getft_integrator=clarivate&sessionid=&src=getftr&utm_source=clarivate