近日，实验室杨子峰/李迎君团队在European Journal of Medicinal Chemistry 杂志上发表了题为“Development of tetrahydroquinazoline compounds as Fusion protein inhibitors for the treatment of respiratory syncytial virus” 的研究成果。该研究报道了一系列新型环烷烃稠合嘧啶双环结构的化合物，这些新型的化合物在分子能量上具有更高的柔性，与芳香的五并六元环或6并六元环相比降低了分子的平面性，在溶解度等理化性质上具有优势。该系列化合物分子靶向呼吸道合胞病毒（RSV）F 融合蛋白，可阻断病毒膜融合过程。构效关系研究发现以5,6,7,8-四氢喹唑啉为母核的饱和环烷烃稠合嘧啶双环结构的化合物7d具有优良的抗RSV活性，在人鼻类器官模型中能够显著抑制病毒感染；药代研究显示该分子具备优异的肺靶向富集特征。在幼年、老年小鼠感染模型中均展现出优异的抗病毒治疗效果。该研究不仅为抗 RSV 创新药物研发提供了高潜力候选分子，也为 RSV 小分子融合抑制剂的结构设计与优化提供了新思路。

呼吸道合胞病毒（RSV）是导致全球婴幼儿重症下呼吸道感染的首要病毒病原体，亦是老年人及免疫低下人群重症下呼吸道感染的主要病原体之一，每年引发数百万例住院与十余万例死亡，疾病负担沉重，是全球重要的公共卫生挑战之一。RSV 隶属于肺病毒科正肺病毒属，其编码的融合蛋白（F 蛋白）是介导病毒入侵宿主细胞、促进合胞体形成的核心功能蛋白，也是抗 RSV 药物研发的核心靶点。当前 RSV 的临床治疗以缓解症状为主，缺乏专门的靶向口服抗病毒药物。针对这一临床痛点，本研究以 RSV F 蛋白为核心靶点，通过合理药物设计，开展了5,6,7,8-四氢喹唑啉衍生物的定向设计、合成与抗病毒筛选，得到水溶性良好的候选化合物 7d。体外细胞实验证实，化合物 7d 对 RSV-Long 株具有极强抑制活性，EC50可达 3.65 ± 0.85 nM，细胞毒性低，CC₅₀ ≥ 50 μM，同时对多株临床分离 RSV 毒株均具备良好抑制效果，展现出广谱抗病毒潜力。

7d通过π-π堆积、多重氢键及疏水相互作用等非共价作用力网络，锚定于RSV F蛋白三聚体中央空腔 （图1）。这种多价结合模式协同稳定了蛋白的预融合构象，抑制膜融合所需的构象转变，从而有效阻断病毒入侵宿主细胞。

图1：化合物 7d 与 RSV F 蛋白（PDB 编号：7KQD）的预测结合模式。

在人鼻呼吸道类器官模型中（图2），候选化合物7d展现出强效抗RSV活性，可高效抑制病毒复制、阻断病理性合胞体及病毒包涵体形成，并显著保护呼吸道上皮细胞结构与功能完整性。与目前临床进展最快的口服抗RSV药物相比，7d在抗病毒效力及细胞保护作用上均表现更优，提示其对老年等高危人群具有显著的治疗潜力。

图2：7d 对 RSV 侵入 HNO-ALIs 的阻断作用。

在药代数据和组织分布实验中显示该分子具备良好的肺部蓄积特性，这有利于呼吸道局部抗病毒效果发挥，在动物模型中展现出突出的治疗潜力。更为重要的是，在分别模拟婴幼儿、老年两大高危人群的 RSV 感染小鼠模型中，口服化合物 7d 均展现出强效的体内抗病毒活性与明确的肺部保护作用。在幼年小鼠模型中（图3），7d 可有效抑制肺部病毒复制，缓解感染导致的体重下降，显著减轻肺泡结构破坏与炎性细胞浸润，并下调肺组织关键促炎因子水平，有效改善 RSV 感染引发的重症肺部损伤。在老年小鼠感染模型中（图4），7d 同样表现出优异的治疗效果，可有效抑制病毒增殖、缓解感染相关的体重下降与肺部病理损伤，同等剂量下疗效优于阳性对照药物 AK0529。整体来看，化合物 7d 在两类核心高危人群的代表动物模型中均表现出稳定优异的抗病毒与抗炎保护效果，具备良好的临床转化价值。

图3：化合物 7d在感染 RSV的幼鼠体内的抗病毒疗效

图4：化合物 7d在感染 RSV的老年鼠体内的抗病毒疗效

广州医科大学附属第一医院博士后张海滨、李竹（已出站），广州实验室副研究员周红霞，为本文共同第一作者，实验室杨子峰研究员，李迎君教授为共同通讯作者。本研究依托实验室和中葡“公共卫生技术”联合实验室，得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划、广州国家实验室专项项目等的支持。

论文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0223523426006537